SIND CLUSTER-KOPFSCHMERZEN GEFÄHRLICH

Medizinische Fakultät ns Universität Duisburg-Essen und Universitätsklinik für Neurologie

Die Kopfschmerzforschung ich denke es wäre Fortschritte. Dies zeigt sich in der großen Zahl von Publikationen von Epidemiologie, Pathophysiologie, Akuttherapie und Prophylaxe by Kopfschmerzen. Ns vorliegende Übersicht referiert die wichtigsten Studien zu Kopfschmerzen ende dem dauer 2017 bis zu Juni 2018. Die auswahl der referierten Studien zu sein subjektiv und erfolgte nach ns Einschätzung das Autoren.

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Schlüsselwörter

Epidemiologie - Migräne - Kopfschmerz von dem Spannungstyp - Kopfschmerz an Medikamentenübergebrauch - trigeminoautonome Kopfschmerzen - seltene Kopfschmerzen - Trigeminusneuralgie

Migräne

Epidemiologie

Zur Rolle über Migränetriggern gibt das Analysen bei größeren Patientenkollektiven. Einer innovativen Ansatz in dem Sinne einer sogenannten n = 1-Analyse präsentieren Weber et al. <1>. Methodisch wurde an papiergebundene Fragebögen ende der PAMINA-Studie by 326 Patienten mit Migräne zurückgegriffen, die kommen sie 87% von Frauen stammten, an durchschnittlich 2,9 Migräneattacken jeden Monat. Für jede einzelne Patienten zu sein univariate verband dieser faktor untereinander ein teil mittels eines Proportional perils Model bewertet und sekundär nach Überlappungen zwischen das einzelnen individuellen Triggerprofilen gesucht. In 285 Patienten konnte mindestens ns signifikanter Triggerfaktor unter beweis stellen werden. Es zeigte sich zudem bei der Auswertung von insgesamt 28 311 Patiententagen, das diese file hochgradig individualisiert sind und somit eine relevante Heterogenität zwischen den einzelnen Patienten aufweisen.

Pro Patient finden sich durchschnittlich 4Triggerfaktoren. Während 73,9% der Patienten einen individuelles datei aufwiesen, hatten zeigen 13,5% deckungsgleiche Triggerprofile. Eine auswertung über jedermann Patienten ergab, dass folgende potenzielle Triggerfaktoren an der Populationsebene gefunden wurden:

Menstruation,

Nackenschmerz,

Müdigkeit,

helles Licht,

Lärm,

exzessiver und ruheloser Schlaf,

Gerüche.

Dies zeigt, zusammen wertvoll alternative statistische Ansätze in der Kopfschmerzforschung können, und unterstreicht ns Bedeutung by individuellen Faktoren bei der Migränepathophysiologie, ohne das der „Rückfall“ in kasuistisches dachte droht. Zusammen die autor kritisch anmerken, erlaubt die analysieren das Identifizieren über Assoziationen, nicht jedoch über unbedingt kausalen Zusammenhängen.

Um eine Abgrenzung von Prodromalsymptomen bzw. Initialen Symptomen das Attacke zu erlauben, wurde eine zusätzliche auswertung mit Ausschluss by Faktoren, die in Tag der angegriffen auftraten, eingefügt. Grundsätzlich bleibt dies dennoch schwierig. Hier sei auch auf einer retrospektive Studie der Arbeitsgruppe um arne May aus Hamburg verwiesen, die eine hohe Überlappung by Photo-, Phono- und Osmophobie wie Triggerfaktoren und Prodromalsymptome nur konnte <2>.

Die Arbeitsgruppe über Tobias Kurth aus Berlin verfügen über darüber hinaus gezeigt, das Frauen, die eine Migräne mit Aura haben, auch ein etwas erhöhtes risiko für ist anders vaskuläre krankheiten haben <3>. Eine nationale populationsbezogene Kohortenstudie ende Dänemark hat das möglichen Zusammenhang zwischen Migräne und vaskulären erkrankungen nochmals analysiert <4>. Zeitgleich wurde in BMJ Open eine Metaanalyse ende 16 Kohorten mit 1 152 407 Personen kommen sie dieser Thematik publiziert <5>.


In Dänemark bestehen ein nationales Gesundheitsregister, an dem alle Menschen, die in Dänemark geboren sind, aufzeichnen werden. Bei diesem Register werden Erkrankungen, Krankenhausaufenthalte, Entlassdiagnosen, Diagnosen von Ärzten, die an der Üben tätig sind, und verschriebene Medikamente erfasst. Für ns hier vorliegende analyse wurden 151 032 Patienten mit Migräne verglich mit 510 320 menschen ohne Migräne, das bezüglich Alter, Geschlecht und Kalenderjahr vergleichbar waren. Für ns einzelnen vaskulären erkrankungen wurden adjustierte danger Ratios basierend auf einer Cox-Regressionsanalyse berechnet. über den Patienten mit Migräne jawohl 16 993 einer Migräne habe nicht Aura und 13 076 einer Migräne mit Aura. Bei den übrigen Patienten war der Migränestatus no bekannt. Insgesamt 70% das erfassten Patienten zu sein Frauen.

Für das folgenden Erkrankungen zögern sich ein signifikant erhöhtes androhung für Menschen, die eine Migräne hatten:

Myokardinfarkt risk Ratio (HR 1,5, 95%-Konfidenzintervall 1,4 – 1,6)

ischämischer Schlaganfall (HR 2,3, 95%-KI 2,1 – 2,4)

zerebrale blutung (HR 1,9, 95%-KI 1,7 – 2,2)

venöse Thromboembolien (HR 1,6, 95%-KI 1,5 – 1,7)

Vorhofflimmern hagen Vorhofflattern (HR 1,3, 95%-KI 1,2 – 1,4)

Kein Zusammenhang zeitraum mit ns peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder einer Herzinsuffizienz.

Für das Krankheiten, bei denen einer Zusammenhang inmitten Migräne und ns vaskulären krankheit bestand, waren das adjustierten peril Ratios für eine Migräne mit Aura höher zusammen für einer Migräne ohne Aura. Ns Zusammenhang war auch statistisch gekifft ausgeprägter für Frauen wie für Männer. Sogar wenn für ist anders Risikofaktoren als Rauchen hagen Übergewicht korrigiert wurde, still der Zusammenhang inmitten Migräne und vaskulären krankheit bestehen.

Eine Autorengruppe ende den usa führte einer Metaanalyse by 16 Kohortenstudien durch, welcher kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Migräne und gesunde kontrollen verglichen <5>. In diese klug wurden die daten von 349 942 Patienten mit Migräne und 757 465 kontrollen erhoben.

Migräne zu sein mit einer erhöhten bedrohung für ns kombinierten Endpunkt kardio- und zerebrovaskulärer Endpunkte assoziiert (HR 1,42, 95%-KI 1,26 – 1,60). Für die einzelnen Endpunkte betrugen ns Hazard Ratios (HR) für Schlaganfall 1,41 (95%-KI 1,25 – 1,61) und Myokardinfarkt 1,23 (95%-KI 1,03 – 1,43). Ns Gesamtsterblichkeit unterschiede sich nicht zwischen den beide Gruppen (HR 0,93, 95%-KI 0,78 – 1,10). Patienten, die unter einer Migräne mit Aura litten, hatten ns höheres Schlaganfallrisiko als Personen, die einer Migräne ohne Aura hatten.


Das androhung für vaskuläre krankheit ist besonders ausgeprägt für Frauen, die in einer Migräne mit Aura leiden. Neu ist ns Beobachtung, dass auch das androhung venöser Thromboembolien und von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in Migräne erhöht ist. Das vaskuläre bedrohung ist in Frauen, die eine Migräne mit Aura jawohl und hinzufügen rauchen oder übergewichtig sind, noch mehr erhöht.

Die Tatsache, dass das erhöhte vaskuläre bedrohung auch weiter besteht, wenn sicher Risikofaktoren reparatur werden, würde Äußerst dafür sprechen, dass es sich in Patienten mit Migräne um eine generelle Störung der Endothelfunktion gesetz könnte.

Für das klinischen Alltag zu sein relevant, das die absolute Risikoerhöhung für vaskuläre Krankheiten in Menschen mit Migräne sehr geringe menge ist. In dem Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen leuchter allerdings nach ns Migräne ich fragte werden, und bestehende vaskuläre Risikofaktoren sollten identifiziert und behandlung werden.


# Pathophysiologie

Seit vielen jahren wird basierend auf dem in erscheinung treten von typischerweise hypothalamisch vermittelten prodromalen Symptomen wie Heißhunger einer Rolle ns Hypothalamus an der Entstehung einen Migräneattacke diskutiert. Bereit 2016 konnte an einer longitudinalen fMRT-Studie bei einer Migränepatientin aufgrund die Arbeitsgruppe um arne May an Hamburg gezeigt werden, dass der Hypothalamus am Migräne bereits vor start der Schmerzen eine enge Kopplung mit der dorsalen Pons sowie kommen sie spinalen Trigeminuskern eingeht und somit einer wichtige Rolle bei der Attackengenerierung kommen sie spielen erscheint <6> ().

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Abb. 1 Trigeminale Ganglien und Nervenbahnen. Halbschematische darstellung des trigeminovaskulären Systems zusammen morphologische basis der Kopfschmerzentstehung mit das wichtigsten subkortikalen und kortikalen Projektionen. Links sind vergrößert ns peripheren Vorgänge in der Dura mater (nozizeptive Transduktion) und neurogene Entzündung mit arterieller Vasodilatation, venöser Plasmaextravasation und Degranulation von Mastzellen (MC) dargestellt. Die Erregung meningealer Aδ- und C-Fasern führt zum Freisetzung von Neuropeptiden als dem CGRP, ns die neurogene Vasodilatation verursacht. Die Erregung wird über das Ganglion trigeminale in den spinalen Trigeminuskern und ns zervikalen Segmente C1–3 geleitet, wo das synaptische Übertragung in sekundäre spinothalamische und sonstiges Neurone stattfindet (nozizeptive Transmission); diese ist müssen, zu haben vergrößert dargestellt. Ns erregende Neurotransmitter ist dort Glutamat (Glu), CGRP fördert inbegriffen wahrscheinlich die Neurotransmitterfreisetzung ende den präsynaptischen Endigungen das nozizeptiven Fasern (Aδ/C). Inhibitorische Interneurone, die von absteigenden Bahnen z. B. Aus dem lateralen antinozizeptiven System des periaquäduktalen grau (PAG) des Mittelhirns über die ventrale rostromediale Medulla (RVM) ausgelöst werden, hemmen das nozizeptive Transmission sei prä- und postsynaptisch. Daneben tragen das mediale deszendierende System des Locus coeruleus (LC) und außerdem antinozizeptive Bahnsysteme in ähnlicher kanzel zur Hemmung bei. Das aufsteigende nozizeptive info wird über laterale, posteriore und mediale Thalamuskerne bei neokortikale Areale (somatosensorischer Kortex S1 und S2, insulärer Kortex) sowie in den anterioren zingulären Kortex (ACC) und in subkortikale Areale wie den Hypothalamus weitergegeben. Alle aktivierten kortikalen und subkortikalen Areale stehen an Verbindung kommen sie den absteigenden antinozizeptiven Systemen (gepunktete Linien).(Quelle: Messlinger K, nebel L. Neuroanatomie ns Migräne, meningeale Nozizeption und Kopfschmerzentstehung. In: Gaul C, Diener H, Hrsg. Kopfschmerzen. 1. Auflage. Thieme; 2016. Doi:10.1055/b-004-129985 )

In einer weiteren Studie aus derselben Arbeitsgruppe es wurde nun durch derselben Technik die Rolle ns Hypothalamus in Patienten mit episodischer Migräne (EM, n = 18), chronischer Migräne (CM, n = 17) ebenso gesunden kontrollen (n = 19) inspektion <7>. Es konnte gezeigt werden, dass die Patienten mit cm eine deutlich stärkere Aktivierung innerhalb anterioren Hypothalamus zusammen Patienten mit EM und steuerung aufwiesen.

Im Vergleich über allen Patienten mit akuten Kopfschmerzen gegen solche habe nicht akute Kopfschmerzen reduzieren zudem einer vermehrte Aktivierung des posterioren Hypothalamus beidseits auf. Dies deutet in eine differenzierte Rolle von Hypothalamus in der Migränepathophysiologie hin: Während ns anteriore Hypothalamus sowohl an der Attackengenerierung wie auch in der Chronifizierung verwandt, angemessen ist, scheinen die posterioren Anteile von Hypothalamus vor allem mit den Vorgängen in der akuten angegriffen assoziiert zu sein. Unklar bleibt, ob diese Befunde nur die „Spitze ns Eisbergs“ darstellen und das hypothalamischen Vorgänge aufgrund übergeordnete Phänomene als Aktivitätsänderungen bei neuronalen Netzen moduliert werden.

Die ergebnisse haben folgen für das zukünftige Entwicklung by Ansätzen von Migräneprophylaxe. Es gibt eine Vielzahl by Neurotransmittern und Neuropeptiden innerhalb Hypothalamus, ns potenziell modifiziert werden könnten.

Es wille seit langem darüber spekuliert, dass vaskuläre Veränderungen im Rahmen ns Aura kommen sie einer vermehrten Durchlässigkeit das Blut-Hirn-Schranke führen und sekundär aufgrund Übertritt von Entzündungsmediatoren und Reizung center Nozizeptoren an den Gefäßwänden ns eigentliche schmerzen ausgelöst wird. Das dänische Arbeitsgruppe ca Messoud Ashina in Kopenhagen untersuchte so 19 Migränepatienten, ns sich durchschnittlich innerhalb über 7,6 stunde nach Attackenbeginn mit in erscheinung treten einer visuellen Aura für einer dynamische kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung vorstellten – ergänzt durch eine Kontrolluntersuchung an einem schmerzfreien tag <8>.

Es konnte eine Zunahme ns Perfusion im Hirnstamm beidseits auch im kontralateral kommen sie den Aurasymptomen gelegenen visuellen Kortex und kommen sie posterioren Marklager unter beweis stellen werden, während nein Störung der Blut-Hirn-Schranke zu beobachten war. Damit stützen diese scham eine PET-Studie ende der Arbeitsgruppe über Peter Goadsby. Diese ergab, das sich ns Ergotamin-basierter Tracer nicht zu Hirnparenchym zusammen Ausdruck einen gestörten Blut-Hirn-Schranke in einer durch Nitroglyzerin ausgelösten Migräneattacke anlagerte <9>. Ns Tatsache, dass die Blut-Hirn-Schranke während einen Migräneattacke no durchlässig wird, ist by Bedeutung für Patienten, ns zur Migräneprophylaxe Antikörper gegen CGRP oder ns CGRP-Rezeptor erhalten. Diese Antikörper können das Blut-Hirn-Schranke no oder nur in minimalem Umfang überwinden.

Die Kollegen ende Leiden ca Mark Kruit und Gisela Terwindt untersuchten interiktale Migränepatienten (n = 23 mit visueller Aura und n = 27 habe nicht Aura) verglichen mit 24 gesunden kontrollen mittels einen Protonen-MR-Spektroskopie (1H-MRS) ebenso diffusionsgewichteten Sequenzen bei einer Feldstärke von 7 Tesla mit einer „Region des Interest“ in dem primären und sekundären visuellen Kortex <10>. Möglicherweise das geringen Fallzahl geschuldet, die ergebnis schwer zu interpretieren. Während in zahlreichen Studien gerade für Migränepatienten mit Aura eine erhöhte Exzitabilität des visuellen Kortex demonstration wurde, liegt das Glutamatspiegel an Migränepatienten in dieser regionen ohne Aura numerisch höher als bei denjenigen mit Aura, die wiederum numerisch leicht erhöhte Werte innerhalb Vergleich zu den steuerelemente aufweisen, wodurch diese beiden Vergleiche statistisch nicht signifikant sind. Nur gepoolt weisen ns Migränepatienten als Gesamtgruppe in dem Vergleich zum Kontrollgruppe eine grenzwertige Signifikanz auf. Hinzufügen wurde sind nicht Marker erhoben, der einer Hyperexzitabilität bei den Studienteilnehmern tatsächlich belegt (wie z. B. Visuell evozierte Potenziale). Es fällt somit schwer, über das interessante Beobachtung ein gesteigerten und innerhalb Wesentlichen intrazellulär-neuronal lokalisierten Glutamatkonzentration in dem visuellen Kortex aus relevante Schlüsse ende dieser Studie kommen sie ziehen.

Antikörpertherapie

Mittlerweile platziert sich 3 humanisierte Antikörper gegen das Neuropeptid CGRP als Liganden selbst (Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab) sowie ns vollhumaner Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor (Erenumab) in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. So umfangreich die Studien kommen sie den klinischen Effekten an Patienten mit Migräne in luc sind, deshalb überraschend bisschen ist bisher zum eigentlichen Wirkort der Antikörper bekannt. Hier bringen eine tierexperimentelle Studie ende der Gruppe ca Rami Burstein möglicherweise Licht ins pathophysiologische dunkelheit <11>. Dazu wurde einen etabliertes modell mit männlichen Ratten genutzt, in dem eine „Cortical dispersing Depression“ experimentell ausgelöst wird, ca primäre mechanosensitive meningeale Afferenzen ns N.trigeminus kommen sie stimulieren. Zusammen Maß für die trigeminale Aktivierung es war Einzelfaserableitungen das ende dem trigeminalen Ganglion aufgezeichnet, die eine selektive Hemmung dünn myelinisierter Aδ-Fasern ergaben, während nichtmyelinisierte C-Fasern nicht relevant inhibiert wurden. Dies rundet bereits aufgrund dieselbe Arbeitsgruppe gesammelt Studienergebnisse ende dem letztes jahr ab, die einer Hemmung von trigeminalen High-Threshold-Neuronen durch Fremanezumab in zentralen Ableitung aus dem jenseits ns Bluthirnschranke liegenden spinalen Trigeminuskern mit einer ähnlichen experimentellen setting zeigten, während Wide-dynamic-Range-Fasern (WDR-Fasern) nicht beeinflusst wurden <12>.

Zudem spekulieren das Autoren, dass ns unterschiedliche Ansprechen auf CGRP-Antikörper bei den bisherigen klinischen Studien weil eine individuelle Dominanz entweder ns C-Faser- oder ns A∂-Faser-vermittelten Anteile in der Migränepathophysiologie vertreter und somit ein möglichen Ausblick auf eine individualisierte therapie gibt. Unklar Überreste allerdings, inwieweit die daten aus ein CSD-Modell bei Ratten in die Migräneattacke beim Menschen übertragbar sind.


In US-amerikanischen Notaufnahmen importieren Neuroleptika/Dopamin-Antagonisten wesentlich häufiger eingesetzt als in Europa. An den USA NSAID kommen sie i. v. Gabe und intravenöse Azetylsalizylsäure nicht verfügbar.

Opioide

Friedmann und Kollegen jawohl im Rahmen einer doppelblinden Notaufnahmestudie das Wirksamkeit von intravenös applizierten Opioidanalgetikums Hydromorphon <1 mg> innerhalb Vergleich um zu ebenfalls i. v. Verabreichten Neuroleptikum Prochlorperazin <10 mg> (+ Diphenhydramin <25 mg>) verglichen. Für dies aktiven Komparator existieren scham aus placebokontrollierten Studien.

Diphenhydramin wird als Komedikation eingesetzt, um eine Akathisie zu vermeiden, und greift bei den Histamin-, Acetylcholin- und Serotoninstoffwechsel ein. Bezüglich ns anhaltenden Kopfschmerzbesserung innerhalb über 2Stunden und anhaltend für 48 stunde zeigte sich Hydromorphon deutlich unterlegen, und das Studie wurden nach Einschluss über 127 Patienten vorzeitig komplett (60 matches 31%, NNT = 4).

Die Wirksamkeit über Opioiden bei akuten Kopfschmerzen ist nicht vergleichend kommen sie Triptanen untersucht, eine ganze Reihe von Studien zeigt eine Zunahme der bei der Migräne still häufig bestehende Übelkeit zusammen opioidtypische Nebenwirkung. Die Rate von Wiederkehrkopfschmerzen ist unter Opioiden höher wie unter etc Substanzen. Opioide haben das risiko der Toleranzentwicklung und ns hohes Suchtpotenzial. Darüber außen ist das bedrohung eines Kopfschmerzes durch Medikamentenübergebrauch bei der Einsatz von Opioiden höher zusammen beim Einsatz von Nichtopioidanalgetika. Finale bestätigt sich hierdurch die in Deutschland bestehende Zurückhaltung ns Opioidtherapie bei der Behandlung von Migräneattacken <13>.


Eine 45-jährige Patientin kommt in die Kopfschmerzsprechstunde. Sie leidet seit ns Pubertät unter einer Migräne mit 3 – 4 extrem Migräneattacken im Monat. Sie hat eine arterielle Hypertonie, die gut eingestellt ist, raucht 10 Zigaretten am Tag und zu sein übergewichtig. Der Hausarzt weigert sich, Triptan kommen sie verschreiben, dort ein erhöhtes risiko für vaskuläre Komplikationen bestünde. Aspirin, ibuprofen und Paracetamol kein wirksam.

Das Risikoprofil das Patientin stellt nein Kontraindikation für ns Einsatz eines Triptans dar. Ns Patientin erklärt, dass sie an einer Entwöhnungsprogramm für Raucher zu engagieren will. Sie bekommt ein orales Triptan verschrieben, ns gut wirkt und gut vertragen wird.


# Unerwünschte Wirkungen

Regelmäßig etwas melden Patienten über Nebenwirkungen ns Akuttherapeutika (NSAID und Triptane). Kommen sie Quantifizierung führte eine in Kanada initiierte angestellt eine Netzwerk-Metaanalyse mit Bayesʼschem Wahrscheinlichkeitsmodell aufgrund und analysierte 141 studien mit insgesamt 15 oralen Behandlungsregimes. Die primären Endpunkte war unerwünschte Ereignisse (UE), behandlungsbedingte und schwerwiegende UE (SUE). In dem Vergleich zu Placebo zeigte sich sowohl für Sumatriptan (+ Naproxen), Eletriptan, Rizatriptan wie auch für Zolmitriptan einer erhöhte Rate das UEs und der behandlungsbedingten UEs.

Interessanterweise zeigte wir für ns „Nichttriptane“ nur in Paracetamol ns signifikant erhöhtes Risiko. Für nein Substanz konnte ein erhöhtes androhung für SUEs gefunden werden. Bezüglich der Sekundärparameter (Müdigkeit, Schwindel, Brustschmerzen, Schläfrigkeit und Übelkeit, aber nicht für Erbrechen) wurden für alle Triptane außer für Almotriptan und Frovatriptan ns erhöhtes androhung gefunden. Die Einnahme über Almotriptan war allerdings mit von Risiko kommen sie erbrechen relevant <14>.


Dazu passen auch zahlen über SUEs der in Deutschland verfügbaren OTC-Triptane. Sogar hier bekomme sehr wenige schwerwiegende vaskuläre Ereignisse pro jahr gemeldet.

Eine weitere neu Netzwerk-Metaanalyse zur behandelt mit NSAIDs und Triptanen gründen Signale, dass, bei Bezug auf die Schmerzlinderung, Eletriptan und Rizatriptan den anderen Substanzen (Sumatriptan, Zolmitriptan, Almotriptan, ibuprofen und Aspirin) überlegen seien. Bezüglich das Übelkeit nach 2 Stunde sei Rizatriptan besser an der Wirksamkeit als Sumatriptan, die ist anders Substanzen war diesbezüglich dem Placebo nicht blick auf die ansicht überlegen <15>.

Die Interpretation dieser Metaanalysen muss mit Vorsicht erfolgen. Da drüben verschiedene Patienten unterschiedlich auf ns verschiedene Triptane reagieren, tun können man z. B. Hieraus nicht ableiten, dass die Patienten grundsätzlich alle mit z. B. Eletriptan oder Rizatriptan behandlung werden sollten.

Mehr sehen: Thomas David Lukas Olsen Günter Gäfgen : German Child Murderer (1975


# Periphere Neurostimulation

Ganz neue Wege geht einer prospektive, doppelblinde, randomisierte, scheinkontrollierte Crossover-Studie zur peripheren Neurostimulation, in der einer 20-minütige interferenz mittels Oberflächenelektroden am Oberarm mangel nach start der Migräneattacke getestet wurde. 71 Patienten wurden bei der lernen behandelt. Bezüglich der Schmerzreduktion war die aktive Stimulation ns Placebo-/Scheinstimulation überlegen. Bei Stimulationsbeginn in mindestens mäßigem schmerzen profitierten 58% (25/43) das Teilnehmer, während zeigen 24% by Placebostimulation profitierten (p = 0,02). Analog kommen sie den Erfahrungen in der Pharmakotherapie ich brachte die frühere anwendungen bessere ergebnisse im Vergleich zu einem späteren Therapiebeginn. In allen geltenden Einschränkungen bezüglich Neuromodulationsstudien ist dies ns erstaunliches Ergebnis. Die autoren postulieren als Wirkmechanismus eine Aktivierung absteigender Hemmsysteme. Weitere lernen und der klinische Einsatz importieren zeigen, ob und für welcher Patienten dieses nebenwirkungsarme Verfahren an Frage kommen sie <16>.

# Applikationsform ns Triptantherapie

Grundsätzliche Neuentwicklungen von Triptantherapie existieren nicht, etwas Studien beschäftigen sich dennoch mit neu Applikationsformen.

Eine dieser arbeiten untersuchte bei einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-IIb/III-Studie ns Sicherheit und Wirksamkeit einer neuen dermalen Zolmitriptan-Applikationssystems (ADAM-System = adhesive dermally-applied Microarray) <17> mit unterschiedlich Dosierungen. Bezüglich das Schmerzfreiheit nach 2 stunde zeigten sich 3,8 mg Zolmitriptan über ADAM signifikant wirksamer wie Placebo (41,5 vs. 14,2%, p = 0,0001). Sogar für Photophobie, Phonophobie und Übelkeit zeigten sich einer gute Wirksamkeit. Grundsätzlich war ns via ADAM applizierte Zolmitriptan fein verträglich.

In ein offenen forschung mit multiplen anträge wurde einer neue Formulierung für nasales Sumatriptan experiment <18>. Sogenanntes DFN-02 besteht ende 10 mg Sumatriptan add to DDM, einer ns Permeation verbessernden Substanz. Das resultierende Pharmakokinetik ziel mit der von s. c. Sumatriptan vergleichbar sein. Bei 2211 Migräneattacken zu sein 3292 Dosen appliziert. Die autoren berichten mit ist anders Triptanen vergleichbare Nebenwirkungsraten. Alle fünf berichteten, SAEs (serious disadvantage Events) seien no im verbinden mit ns Medikation zu sehen gewesen. Immerhin 22,5% der Patienten brachen allerdings das Studie verfrüht ab. Wirksamkeitsdaten liefert dies Publikation nicht.

Eine weitere neu und put in order nasale Applikationsform für Sumatriptan ist ONZETRA Xsail™, welches durch Ausatemluft Sumatriptan als Pulver an den hinteren oberen Nasenabschnitt zerstäubt. Daten aus das COMPASS-Studie und einer sekundär/retrospektiven analyse <19> dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Doppel-Dummy-Crossover-Studie, in der 100 mg orales Sumatriptan gegen einer neue nasale Applikationsform geprüft wurde, positiv bezüglich des primären Endpunktes (Summe ns Schmerzintensitätsdifferenzen innerhalb der ersten 30 minute ) für wie milde zusammen auch für moderate bis zu schwere Attacken. Für die ersten 1,5 stunden war ns Pulver ns Tablette in Bezug auf die „totale Migränefreiheit“ überlegen. Ab das zweiten Stunde nur sich noch keine unterschied mehr. Das gegenteil theoretischer Überlegungen zeigten sich systemische Nebenwirkungen für das Pulver no signifikant seltener.


Eine forschung untersuchte nun in einer kleinen kopieren, gruppe (n = 20) in dem Crossover-Design kontrolliert das Wirkung von 6 im Vergleich zu 3 mg Sumatriptan s. c. <20>. Bei der Wirksamkeit unterschieden sich beide Dosierungen no signifikant, mit der niedrigeren Triptandosis ist eingetroffen es aber kommen sie weniger triptantypischen Nebenwirkungen zusammen z. B. Thorakalem Druckgefühl. Möglicherweis stellt das niedrigere Dosis künftig eine Behandlungsoption für Patienten mit triptantypischen Nebenwirkungen dar.

# neu Substanzklassen

Möglicherweise wird die Akuttherapie zukünftig ca eine neu Substanzklasse erweitert. Laut ns Herstellerfirma ist die zweite Phase-III-Studie (SPARTAN) für ns ersten 5HT1F-Rezeptoragonisten Lasmiditan positiv. Bislang sind die antragszahlen noch nicht publiziert, das ist dennoch anzunehmen, das neben den Triptanen zukünftig eine weitere Substanzklasse ns Akuttherapeutika zum Verfügung stand wird. Dies könnte dann wahrscheinlich bei Patienten mit kardiovaskulärem Risikoprofil um zu Einsatz kommen. Derzeit ist no bekannt, ob in der EU ein Zulassungsantrag für Lasmiditan eingereicht wird. Lasmiditan würde vor allem nur an Patienten eingesetzt, ns Kontraindikationen für Triptane als schwerwiegende vaskuläre krankheiten haben.


# # Prophylaxe ns episodischen Migräne

Etwa 30% jedermann Migränepatienten jawohl sehr häufige und schwer Migräneattacken, sodass einer prophylaktische behandelt notwendig wird. Dies erfolgt nach das Leitlinien ns Deutschen die gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) mit Betablockern, Antikonvulsiva zusammen Topiramat heu Valproinsäure, Flunarizin heu Amitriptylin <21>. Bedauerlicherweise ist das Adhärenz und Persistenz mit der medikamentösen Prophylaxe nicht sehr gut, was zu einen an der grenze Wirksamkeit und zu anderen in der Vielzahl von unerwünschten Arzneimittelwirkungen liegt. So war es eine dringende Notwendigkeit, eine spezifische Migräneprophylaxe kommen sie entwickeln, die in zumindest identischer Wirksamkeit zusammen bei das klassischen Substanzen kleiner Nebenwirkungen hat und bei der die Compliance und Adhärenz gewährleistet bekomme kann. Ende diesem causa wurden monoklonale Antikörper gegen Calcitonin Gene-related Peptide (CGRP) oder das CGRP-Rezeptor entwickelt. Dies haben in der Zwischenzeit Phase-II- und Phase-III-Studien bei episodischer und chronischer Migräne durchlaufen, über denen teil im folgen dargestellt importieren ().

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Abb. 2 Mögliche neu Ansatzpunkte einen prophylaktischen Therapie das Migräne. Zahlreiche neue Medikamente wurden in der Migräneprophylaxe untersucht. Zur zeit liegen nur zu Antikörpern gegen CGRP bzw. Deren Rezeptor sowie zu Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vielversprechenden Studiendaten vor. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten können bereit „off-Label“ eingesetzt werden, wenn ns übliche medikamentöse Migräneprophylaxe nicht vernünftig wirksam ist bzw. Aufgrund von Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen nicht eingenommen bekomme kann. Antikörper gegen CGRP bzw. Dessen Rezeptor werden derzeit in großen Phase-III-Studien untersucht. CGRP: Calcitonin Gene-related Peptide; AK: Antikörper(Quelle: Holle D, Diener H. Neu medikamentöse und neuromodulatorische Therapieansätze zur behandlung der Migräne. Aktuel Neurol 2015; 42: 315 – 322 ) Erenumab

Eine Studie von Goadsby et al. Untersuchte Erenumab, einen monoklonalen Antikörper gegen das CGRP-Rezeptor von Prophylaxe das episodischen Migräne <22>. Das handelte sich ca eine randomisierte placebokontrollierte Phase-III-Studie, an der die Patienten innerhalb von 6 Monaten einmal pro Monat eins in zwei Erenumab 70 mg heu 140 mg hagen Placebo subkutan injiziert bekamen. Ns primäre Endpunkt ns Studie war ns Änderung das Migränehäufigkeit zwischen ns Baseline und das Monaten 4 – 6 gemessen mit der mittleren Zahl ns Migränetage pro Monat. Sekundäre Endpunkte waren

die 50%-Responder-Rate,

die Zahl das Tage mit Einnahme von Akutmedikation und

die Änderung ns Lebensqualität gemessen mit zum Migraine Physical duty Impact Diary.

In die Studie wurden insgesamt 955 Patienten eingeschlossen. 319 erhielten Placebo, 317 das niedrige und 319 das hohe Dosis von Erenumab. Das mittlere alter der Patienten schummeln 41 Jahre, und 85% war Frauen. 60% benutzten zur behandlung der Migräneattacken Triptane und 78% Schmerzmittel. 40% hatten erfahrung mit andere Medikamenten zum Migräneprophylaxe. 40% gaben an, dass frühere Migräneprophylaxen entweder no wirksam waren hagen inakzeptable Nebenwirkungen hatten. Bei der Baseline-Phase hatten die Patienten im gesamtdurchschnitt 8,2 Migränetage pro monat und 9,3 Kopfschmerztage. Sie nahmen innerhalb Mittel in 3,4 Tagen pro monat Triptane ein.

Die Reduktion der Migränetage zum Monat schummeln 3,2 Tage in der 70-mg-Erenumab-Gruppe und 3,7 Tage an der 140-mg-Erenumab-Gruppe verglichen mit 1,8 Tagen in der Placebogruppe. Dieser Unterschied zu sein statistisch signifikant. Ns 50%-Responder-Rate für Migränetage zum Monat schummeln 43,3% für ns niedrige Dosis und 50% für die hohe Dosis von Erenumab verglich mit 26,6% in der Placebogruppe. Auch dieser Unterschied war signifikant. Signifikante unterschiede zeigten sich sogar für die Einnahme spezifischer Migränemittel, die um 1,1 Tage an der Niedrigdosisgruppe und 1,6 Tage in der Hochdosisgruppe abnahm verglichen mit 0,2 Tagen in der Placebogruppe. Ns Scores an der Skala, ns die körperliche Beeinträchtigung maß, verbesserten sich ca 4,2 und 4,8 Punkte bei den Erenumab-Gruppen verglichen mit 2,4 Punkten an der Placebogruppe. Auch dieser Unterschied war signifikant. Ns Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen war zwischen Erenumab und Placebo nicht unterschiedlich.

Zusammengefasst zeigte die Studie by Goadsby et al. <22> Folgendes:

Die große Phase-III-Studie zeigt eindeutig die Wirksamkeit von Erenumab bei der Prophylaxe der episodischen Migräne. In indirekten Vergleichen zu sein die Therapieeffekte mit an diejenigen der klassisch Migräneprophylaktika vergleichbar.

Der wesentliche unterschiede ist das geringe Zahl by unerwünschten Arzneimittelwirkungen und, Über bedingt, ns extrem geringe Zahl by Patienten, das die metallurgisch wegen Nebenwirkungen abbricht.

Ein weiterer vorteil ist, dass die Wirksamkeit offenbar bereit innerhalb by 1 – 4 wöchentlich einsetzt, so dass früh entschieden werden kann, ob das Therapie fortgeführt hagen abgebrochen wird.

Die Zulassung von Erenumab in der eu ist erfolgt, und mit das Markteinführung wird innerhalb Oktober 2018 gerechnet.

Die Langzeitergebnisse einer Migräneprophylaxe mit Erenumab wurden nach aus der Phase-II-Studie erhoben <23>. Das Patienten zu sein ursprünglich in eine 12-wöchige doppelblinde placebokontrollierte lernen eingeschlossen, an der sie entweder mit 10 mg, 21 mg oder 70 mg Erenumab vergleichen mit Placebo behandlung wurden <24>. Erenumab wurde jedermann 4 wöchentlich subkutan appliziert. Nach dem das ende der doppelblinden phase wurden das Patienten bei eine offene Extensionsphase überführt, in der sie 50 mg Erenumab jedermann 4 wochen erhielten. In einer präspezifierten Interimsanalyse wurden alle Patienten ausgewertet, die über ein Jahr behandlung worden waren. Ns Änderung das Migränetage pro monat sowie eine Reduktion ns Migränehäufigkeit von über 50, über 75 und über 100% wäre erfasst.

An das Studie nehmen ursprünglich 472 Patienten an einem mittleren das alter von 41 jahre teil. 80% ns Teilnehmer es war Frauen. An Eintritt bei die lernen hatten die Patienten im mittel 9 Migränetage jeden Monat. Bei der Langzeitstudie nimm es 383 Patienten teil, das über einen medialen dauer von 575 Tagen behandlung wurden. Das mittlere Zahl das Migränetage der betrug 8,8 Tage zum Monat in Eintritt in die Studie, 6,3 Tage am Ende ns doppelblinden phase und 3,7 Tage nach 64 Wochen. Nach 64Wochen betrugen das Responderraten:

Responderrate > 50%: 65% der Probanden,

Responderrate > 75%: 42% das Probanden,

migränefrei war 26% der Patienten.

Bei allen Lebensqualitätsinstrumenten kam es zu einer signifikanten Reduktion der Migränetage in der doppelblinden Behandlungsphase, die bis um zur hauptsächlich 64 anhielt. Es traten keine unerwarteten und unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, und das gab nein Sicherheitsprobleme. Zwei vaskuläre Ereignisse, nämlich einer vaskulärer Todesfall und ein Myokardinfarkt, waren no mit ns Studienmedikation assoziiert.


# Fremanezumab

Fremanezumab wurde in zwei Phase-II-Studien an Patienten mit episodischer Migräne untersucht <25>, <26>. An einer präspezifizierten analyse wurden an beiden Studien die Patienten analysiert, die neben der behandelt mit Fremanezumab eine sonstiges Migräneprophylaxe erhielten. Für diese bewerten standen scham von 133 Patienten zum Verfügung, von denen 67 mit Fremanezumab und 66 mit Placebo behandlung wurden.

Die Reduktion das Migränetage über 3 Monate betrug 12,4 Tage für Fremanezumab und 7,4 Tage für Placebo. Dieser Unterschied zu sein statistisch signifikant. Einer signifikante Reduktion zögern sich sogar für Kopfschmerztage mit mittelschwerer und schwerer Kopfschmerzintensität und das Tage, in denen eine Akutmedikation für Kopfschmerzen notwendig war. Bezüglich der Nebenwirkungen ergaben sich keine Unterschiede. Dies Post-hoc-Analyse legt nahe, dass Fremanezumab auch dann wirksam ist, wenn es zusätzlich kommen sie einer gegenwärtig Migräneprophylaxe gegeben wird.

Fremanezumab wurde auch bei einer in einer doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie untersucht, die an 123 Kopfschmerzzentren in 9 Ländern durchgeführt wurden <27>. Nach ein 28-tägigen Pretreatment-Periode erfolgte die behandlung über 12 wöchentlich mit einen subkutanen Gabe von Fremanezumab. Einschlusskriterien waren das alter zwischen 18 – 70 jahre und einer episodische Migräne mit 6 – 14 Kopfschmerztagen pro Monat. Das wurden zeigen Patienten eingeschlossen, die bei der Vergangenheit in zwei Klassen ein migränepräventiven Therapie entweder nicht angesprochen hatten hagen diese nicht vertragen hatten oder in denen ns entsprechende Medikamentenklasse kontraindiziert war.

Die Patienten wurden in drei gruppen randomisiert. 290Patienten erhielten 225 mg Fremanezumab alle 4Wochen, 291 Patienten erhielten einer einmalige Dosis von 675 mg Fremanezumab, und 294 Patienten erhielten Placebo. Das primäre Endpunkt war das mittlere Änderung das Migränetage pro monat über das 12-wöchige Behandlungsphase. Das Patienten war im durchschnitt 42 jahr alt, und 85% zu sein Frauen. Das Migräne zeitraum im gesamtdurchschnitt seit 20 Jahren. In der Baseline hatten ns Patienten im gesamtdurchschnitt 9 Migränetage, und an 7,7 Tagen nahmen das Patienten Medikamente zur behandelt der Migräneattacke ein. Bei 6 – 7 Tagen erfolgte das Einnahme ns spezifischen Migränemedikation.

In ns Therapiegruppe, ns einmal monatelang Fremanezumab erhielt, ist eingetroffen es zu einer Abnahme von 3,7 Migränetagen verglichen mit 2,2 Migränetagen darunter Placebo. Dieser Unterschied war mit ein p-Wert by

47,7% in der Fremanezumab-Gruppe, das 3 × injiziert wurde,

44,4% an den Patienten, die anzeigen 1 × mit Fremanezumab behandlung wurden,

27,9% in der Placebogruppe.

Dieser Unterschied war signifikant. Signifikante unterschied zugunsten über Fremanezumab ergaben sich auch für alle sekundären Endpunkte als beispielsweise das Einnahmetage von Medikamenten zur behandlung von Kopfschmerzen sowie die Beeinträchtigung ns Migräne gemessen mit zum MIDAS-Score. Bezüglich unerwünschter Arzneimittelwirkungen zeigen sich keine signifikanten unterschiede zwischen das 3 Gruppen. Bei der häufigsten wurden Schmerzen in der Injektionsstelle und Infektionen der oberen Atemwege beklagt. Ns Therapie wurde von jeweils 5 Patienten in jeder Therapiegruppe wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

Zusammengefasst belegt diese große Phase-III-Studie, dass Fremanezumab am präventiven behandelt der episodischen Migräne gut wirksam ist und ns Nebenwirkungsprofil hat, welches mit Placebo vergleichbar ist. Das absolute Reduktion ns Migränetage gegenüber Placebo ist gering, die Reduktion ns Migränetage verglich mit der Baseline-Phase mit 3,7 und 3,4 Tagen klinisch relevant.

Die Besonderheit das vorliegenden studie ist, dass Patienten eingeschlossen wurden, die auf 2 klasse etablierter Migräneprophylaxe entweder nicht ansprachen oder bei denen diese Therapie nicht vertragen wurde. An indirekten vergleich ist die Wirksamkeit von Fremanezumab mit derjenigen ein weiterer bestehender Migräneprophylaktika vergleichbar. Einer wesentlicher Unterschied kommen sie der gängigen derzeitigen medikamentösen therapeutisch ist das gute Verträglichkeit, was sich in der Äußerst geringen anzahl von Patienten ausdrückt, die die behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hat. Fremanezumab ist zur ermöglichen für die episodische Migräne in Europa eingereicht, das Zeitpunkt ns Zulassung zu sein jedoch noch nicht abzusehen.

# Galcanezumab

Die EVOLVE-Studien (Evaluation of LY2951742 in the prevention of episodic migraine) zu sein doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte forschung <28>, <29>. Das Patienten erhielten über einen dauer von 6 monaten 1 × monatlich einer subkutane Injektion von Galcanezumab 120 mg, 240 mg hagen Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit 4 – 14 Migränetagen jeden Monat. Der primäre Endpunkt der Studien war das mittlere Reduktion das Migränetage während ns Studiendauer verglichen mit das Baseline. Außerdem wurden ns 50%-, 75%- und 100%-Responder-Raten berechnet, und ns Migränetage mit Einnahme von Akutmedikation sowie ns Lebensqualität und ns Einschränkung im Alltag durch die Migräne erhoben. Eine vorbestehende medikamentöse Migräneprophylaxe musste vor Studieneinschluss komplett werden.

In das EVOLVE-1-Studie wäre 1671 Patienten aufgenommen. Ns mittlere alter der Patienten schummeln 40,7 Jahre, und 84% zu sein Frauen. An der Baseline-Periode der betrug die mittlere Häufigkeit das Migränetage pro monat 9,1. Beide Dosierungen by Galcanezumab zu sein signifikant besser wirksam zusammen Placebo. Ns Reduktion das Migränetage betrug im gesamtdurchschnitt 4,7 Tage (120 mg) und 4,6 Tage (240 mg) für Galcanezumab verglichen mit Placebo mit 2,8 Tagen (p 

50%-Responder-Raten:

62,3% (EVOLVE 1) und 59,3% (EVOLVE 2) für das 120-mg-Dosis Galcanezumab,

60,9% (EVOLVE 1) und 56,5% (EVOLVE 2) für das 240-mg-Dosis Galcanezumab,

38,6% (EVOLVE 1) und 36% (EVOLVE 2) für Placebo.

100%-Responder-Raten:

15,6% (EVOLVE 1) und 11,5% (EVOLVE 2) für die 120-mg-Dosis Galcanezumab,

14,6% (EVOLVE 1) und 13,8% (EVOLVE 2) für die 240-mg-Dosis Galcanezumab,

6,2% (EVOLVE 1) und 5,7% (EVOLVE 1) für Placebo.

Die therapeutische mit Galcanezumab es wurde sehr groß vertragen. Außer Reaktionen in der Injektionsstelle (3,4 und 5,5% vs. 0,9%) ich habe gezeigt sich nein Unterschiede in den unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen Verum und Placebo. Anzeigen wenige Patienten pleite die studie wegen Nebenwirkungen ab. Die Häufigkeiten waren 1,7% und 2,3% für Placebo, 2,2% und 4,2% für die 120-mg-Dosis und 4,0% und 3,3% für die 240-mg-Dosis über Galcanezumab.

Die beiden EVOLVE-Studien nur zusammengefasst einer gute Wirksamkeit des CGRP-Antikörpers Galcanezumab bei der Prophylaxe das episodischen Migräne. Das Ergebnisse sind bei den beiden Studien fast identisch.


Weniger zusammen 5% ns Patienten pleite die Prophylaxe da unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab. Ns Abbruchrate ist in den vorherige Migräneprophylaktika viel höher. Die subkutane Injektion by Galcanezumab sicherstellen darüber hinaus ns Compliance. Das Wirksamkeit by Galcanezumab kann bereits nach 4 wochen beurteilt werden, da kommen sie diesem Zeitpunkt bereit signifikante Unterschiede zwischen Verum und Placebo gegründet wurden. Zusammen viele Injektionen angewendet bekomme müssen, um über einer Wirksamkeit heu Unwirksamkeit kommen sie entscheiden, ist bis jetzt nicht bekannt.

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Die Reduktion ns Migräneattacken, Migränetage pro monat wurde innerhalb Beobachtungszeitraum geringer. Ns Lebensqualität verbesserte sich anhaltend, und außergewöhnliche wichtig war, dass zeigen wenige unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet wurden. Da drüben die Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor subkutan appliziert werden, sind auch Adhärenz und Compliance besser kommen sie gewährleisten. Es Überreste jetzt abzuwarten, ob die etc CGRP-Antikörper ähnliche Langzeitergebnisse publizieren können.